美国时间7月26日-30日，2021阿尔茨海默病 (AD) 协会国际会议(AAIC)在美国丹佛以线上线下结合的形式正式召开。AAIC是全球范围内致力于推进痴呆症科学的规模最大、最具影响力的国际会议。每年，AAIC 都会召集世界知名的基础科学和临床研究人员、临床医生和护理研究团体，分享最新的研究发现，这些发现将促进阿尔茨海默病的预防、诊断和治疗理念始终维持在全球领先水平。

7月27日，在AAIC期间举办的Green Memory Study研究者会议上，九期一®（甘露特钠）国际三期临床试验方案的主要设计者、国际著名神经学专家Jeffrey Cummings教授介绍了AD新药研发管线的最新动态，并评估了此背景下九期一®的国际三期临床项目”Green Memory”的发展预期。

代号为“Green Memory”的GV-971国际临床试验是一项为期52周（外加26周开放试验）的多中心随机、双盲双臂、平行组安慰剂对照、单药疗法临床试验，将在北美、欧洲和亚太14个国家和地区分别设立大约200家临床中心，涉及2046名轻度至中度阿尔茨海默病患者。

AD新药研发管线的最新现状

根据ClinicalTrials.gov中的注册，截至2021年1月4日的阿尔茨海默病临床试验有126个。试验中的大多数（104种）药物旨在通过针对AD 的疾病成因来实现疾病修饰，又称疾病修饰疗法(Disease modifying therapy, 简称DMT)，其中31种为生物药，73种为小分子药物。在常见靶点中，有16 (15.4%)款药物选择靶向淀粉样蛋白Aβ，11 (10.6%) 款药物选择tau蛋白作为主要目标。此外，有50种药物属于旧药新用1。

甘露特钠属于DMT小分子药物（紫色区域），来源：https://doi.org/10.1002/trc2.12179

进入三期临床试验阶段有28种药物，其中有13种小分子疾病修饰类药物，2019年获中国药品监督管理局批准的甘露特钠就属于其中的一种。同时有4种疾病修饰类生物药进入三期临床，近期获FDA“加速审批”的Aducanumab即属于此类。此外还有11种针对症状的小分子药物也处于三期阶段。处于二期临床试验阶段的药物数量最多，目前有74种药物处于二期临床试验阶段。这个阶段会有大量的药物被淘汰，它们要么没有显示出功效，要么显示出过强的毒性。

Jeffrey Cummings教授总结道：“在我看来有意思的现象是，83% 处于研发管线的药物都是DMT药物。在Aducanumab获批之前，获批的药物都是针对疾病症状的，但现在83%处于研发管线的药物却都针对疾病修饰。大家可以感觉到这里有更多的对症药物处于三期阶段，那是因为许多这些药物都是为精神分裂症开发的，然后把它们投入针对阿尔茨海默病的三期临床试验阶段”。“甘露特钠在中国的三期临床中表现出持续的认知改善，在服药第九个月的时候，患者的认知水平仍然高于基线，并且在9个月后仍能持续发挥药效。Aducanumab被FDA批准，意味着制药公司会对单克隆抗体产生更大的兴趣，我认为将来也会有更多的此类药物进入市场。”

肠道菌群和神经炎症将成为神经退行性疾病药物产管线中的主流假说

已经有大量研究表明，在肠道菌群和神经炎症之间发挥相互双向作用的“脑肠轴”可通过神经、免疫、代谢和激素信号通路涉及远程和局部网络。脑部疾病可通过脑肠轴这个双向通路改变肠神经系统 (ENS) 的神经化学、免疫系统 (IS) 的功能和微生物群本身。

Jeffrey Cummings教授指出：“炎症是阿尔茨海默病疾病发病机制中的重要组成部分，而且不仅仅是阿尔茨海默病，也包括所有已知的神经退行性疾病。近几年研究中对肠道微生物组有着极大兴趣，包括它与炎症的关系及其对神经退行性疾病的影响。已有详实的研究证实，在肌萎缩侧索硬化综合症（ALS）、帕金森病中，肠道菌群构成会在疾病过程中发生变化2。在整个阿尔茨海默病药物研发管线中，我们可以看到一些药物开始把靶点转向肠道菌群，曾经是非主流研究方向的肠道微生物组，如今正逐渐成为研究领域的主流方向。”

来源：https://doi.org/10.1186/s12916-020-01607-9

FDA监管新动向对GreenMemory的影响

FDA对AD药物的监管策略在今年发生了变化，Aducanumab于6月获FDA“加速批准”，成为首个针对AD疾病生理标志物的获批药物，用于治疗阿尔茨海默病的早期或前期患者。Jeffrey Cummings教授表示：“ Aducanumab被’加速审批’是基于生物标志物的变化，而该变化被认为有可能合理预测该药物的临床效益。一般来说，’加速审批’的决定是可能需要进行验证性试验；但FDA对百健表示，一定要进行验证性试验。Aducanumab的经验确实强调了在临床收益中收集生物标志物的重要性，目前甘露特钠的国际三期临床指标中纳入了一系列极为有效的生物标志物，以满足FDA的要求。”

有业内观点认为，Aducanumab的获批可能会对Green Memory计划产生冲击。对此，Jeffrey Cummings教授表示：“Aducanumab被批准用于治疗始于MCI（轻度认知功能障碍）或轻度痴呆的阿尔茨海默病，这意味着它的临床试验不会与’Green Memory’有过多重叠，甘露特钠的国际临床招募是针对轻度到中度阿尔茨海默病患者，并且有70%是中度患者。Aducanumab获批对’Green Memory’会有下列益处：一是会提高大众对阿尔茨海默病的认识，让大家都会开始讨论这种疾病；二是会提高九期一临床试验参与站点的访问量；三是会增加有关疾病修饰的教育，我认为甘露特钠可能具有修饰疾病和减轻症状的特性。此外如果甘露特钠获得FDA批准，将可能与Aducanumab形成联合治疗方案。“

参考文献：

1. Cummings, J., Lee, G., Zhong, K., Fonseca, J., & Taghva, K. (2021). Alzheimer's disease drug development pipeline: 2021. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 7(1), e12179.

2. Di Gioia, D., Bozzi Cionci, N., Baffoni, L. et al. A prospective longitudinal study on the microbiota composition in amyotrophic lateral sclerosis. BMC Med 18, 153 (2020). https://doi.org/10.1186/s12916-020-01607-9